李自成與官軍大戰的時候，張獻忠也把官軍殺得人仰馬翻。

    張獻忠是陜西延安衛柳樹澗(今陜西定邊東)人，窮苦人家出身，在明軍里當過兵。與李自成差不多時間里起兵造反，自稱“八大王”，當上農民軍三十六營中一個營的首領。他曾經與高迎祥一起，向江淮地區進兵，攻占鳳陽，焚燒皇陵。后來回師轉戰陜西、安徽、湖北等省。明朝派兵部尚書熊文燦統率六個省的軍隊，圍剿張獻忠等人。

    張獻忠與官軍作戰，打過勝仗，也打過敗仗。有一次，張獻忠額頭中箭負傷，明將左良玉打馬趕來，幾乎追上他，刀刃從他的面孔旁邊劈過，但他還是脫險了。這時，農民軍作戰進入低潮，好些隊伍向官軍投降，張獻忠為保存實力，也向熊文燦投降，駐軍今湖北谷城。但張獻忠并不真聽熊文燦的號令，他一心一意訓練自己的軍隊，打造武器，積蓄精力，只是向熊文燦催要餉銀。

    公元1639年農歷五月，張獻忠再次舉起起義的大旗，大部分農民軍也都重新造反。熊文燦因此被崇禎帝治了罪，大學士楊嗣昌被派來督率官軍。

    楊嗣昌坐鎮襄陽，統率十萬大軍，氣勢洶洶。他采用“十面拉網”的戰略，企圖將農民軍一網打盡。張獻忠則采取游擊戰略，忽東忽西，聲東擊西，將明軍打得暈頭轉向。但因內部出了奸細，張獻忠被官軍圍困在瑪瑙山，吃個大敗仗，家屬也被俘虜。

    張獻忠突圍向西后，重新集結兵力，帶著一千多人，像旋風一樣沖進四川，轉戰巴西、成都、瀘州。楊嗣昌沒有將張獻忠看在眼里，他帶著重兵跟蹤追到四川，進駐重慶。他的監軍提醒他：“張獻忠可能回兵向東突襲，不能不防備。最好派支人馬阻止他回歸的道路。”楊嗣昌聽不進去，命令所有將領都入川追敵。

    他一心要消滅張獻忠，張出榜文：“誰活捉張獻忠，賞黃金一萬兩，封侯爵。”可是，第二天，部人就向他稟告：轅門里有張獻忠的標語：“有砍楊嗣昌頭的，俺老張賞銀三錢!”楊嗣昌氣得七竅冒煙。

    北起廣元，南到瀘州，西起成都，東到巫山、門，張獻忠的軍隊在四川境內到處活動，攻縣城，殺貪官。大批官軍來了，他們就轉移，幾乎把跟在后面的官軍拖垮。公元1641年正月，明將猛如虎、劉士杰打探到張獻忠在開縣的黃陵城，就盡快地追上來，卻中了張獻忠的埋伏，全軍覆沒，劉士杰也戰死了。

    沒等楊嗣昌回過神來，張獻忠又突然向東殺來。一天一夜急奔三四百里。路上遇到一支官軍阻擊，張獻忠沒有與他們糾纏，分一支軍隊去抵擋，自己率領輕騎兵，繼續向東，直奔襄陽。

    楊嗣昌這才著急起來，趕快派使者趕去襄陽傳達命令：加強防守，等待大軍回援。然而使者半路上被農民軍捉住。張獻忠立即派人帶上楊嗣昌的文書、兵符，冒充使者，先混進了襄陽城。夜里，混進城里的農民軍突然到處放火，城內一片混亂。他們又在亂中打開城門，大批農民軍立即沖進城里。楊嗣昌的輜重全被農民軍奪取。

    明襄王朱翊銘被農民軍活捉，五花大綁，跪在襄王府的大堂上。張獻忠叫人放開他，又準備了些酒菜，舉起酒杯送到襄王嘴邊，說：“你盡力喝下這杯酒，我要借你一顆人頭，讓楊嗣昌因為沒有保護好藩王送命。”

    襄王嚇得咽不下酒去，連求饒命，表示愿獻出王府一切金銀財寶。張獻忠大笑說：“你的王府全都在我手里，還用得著你獻!”

    襄王被處決了，他的金銀財寶、軍械糧食，全成了農民軍的戰利品，一部分被分給窮苦的民眾。

    楊嗣昌聽到襄王被殺的消息，就像五雷轟頂。不久，他又聽說李自成攻破洛陽，福王朱常洵的下場與襄王一樣。他的精神徹底崩潰了，他有什么臉面回到皇帝和文武百官曾經隆重給他送行的北京，他更怕見到崇禎皇帝!又恨又怕又急，三天吃不下飯，一命嗚呼了。

公元1643年，張獻忠攻占武昌，捉住楚王朱華奎，將武昌改名天授府，自稱大西王。他在所占領的城市，設置官吏，建立政權，統治的地區遍及湖南大部、湖北中南部、江西中部、廣東北部和廣西的全州。這是張獻忠最強盛的時期。